Celledød er et normalt livsfænomen, og dets relaterede forskning har været et hotspot inden for life science. Af de forskellige mekanismer i en sætning er celledødsmåden også forskellig, almindelig celleapoptose, pyroptose, nekrose, pindedød og så videre. Blandt dem er jerndød, en ny type celledødsmetode navngivet i 2012, blevet fokus for forskningen i de senere år. I lighed med jern er kobber også et uundværligt sporstof i alle levende organismer, og det holdes normalt på ekstremt lave niveauer i pattedyrsceller. Intracellulære kobberionkoncentrationer over tærsklen for opretholdelse af den homøostatiske mekanisme ville også udvise cytotoksicitet.

I marts 2022 offentliggjorde magasinet Science en videnskabelig artikel med titlen Kobber-induceret celledød ved at målrette mod lipoyleret TCA-cyklusprotein under dets celledødstema, og den første forfatter er Peter Tsvetkov fra Todd R. Golub-teamet fra Broad Institute of Harvard og MIT . I denne artikel er forekomstmekanismen i forskernes uddeling klart forskellig fra den kendte kontrollerede celledødstilstand celleapoptose, pyroptose, nekrotisk apoptose og jerndød, kaldet "kobberdød" (Cuproptosis).

Gennem analysen af ​​fænomener, mekanismer og sygdomsmodeller fandt forskerne ud af, at kobberdød opstår gennem den direkte binding af kobber til de lipoacylerede komponenter i tricarboxylsyrecyklussen (TCA). Dette fører til aggregering af lipoylerede proteiner og tab af jern-svovl-klyngeproteiner, hvilket udløser proteotoksisk stress og i sidste ende celledød.

Forskerne testede først 489 forskellige cellelinjer med forskellige strukturer af kobberionophor og demonstrerede, at kobberionophor kan inducere celledød, som hovedsageligt afhænger af intracellulær kobberakkumulering. For at verificere, om denne dødsmåde er påvirket af kendte celledødsmåder, behandlede forskerne celler ved at slå BAXhe BAK1, en nøglefaktor for celle-apoptose, ned og bruge kendte hæmmere af celledødstilstand (caspase-hæmmere af apoptose, jerndød Ferrostatin -1, nekrofarvning-1 til nekrotiserende apoptose og N-pancreatisk cystein som reaktion på oxidativt stress), og fandt ud af, at kobberionophor-induceret celledød ikke blev elimineret. Dette tyder på, at celledød af kobberionofor er en særskilt mekanisme fra den kendte celledødsmåde.

I mellemtiden observerede forskerne, at celler, som er mere afhængige af mitokondriel respiration, var omkring 1.000 gange mere følsomme over for kobberion-inducere end over for glykolytisk-afhængige celler. Behandling med mitokondrielle antioxidanter, fedtsyrer og mitokondrielle funktionelle midler kan væsentligt ændre cellernes følsomhed over for kobberioner.

Derudover reducerede elektrontransportkæde (ETC) komplekshæmmere, samt hæmning af mitokondriel pyruvatoptagelse, kobber-induceret celledød, hvoraf ingen havde en effekt på jerndød. Samtidig blev det fundet, at mængden af ​​tricarboxylsyrecyklus (TCA) relaterede metabolitter ændrede sig i celler behandlet med kobberbæreren, hvilket indikerer, at celledød kan virke i tricarboxylsyrecyklus (TCA) stadiet.

For yderligere at udforske de metaboliske veje for kobberdød identificerede en genomomfattende CRISPR-Case9-tab af funktionsscreening syv gener forbundet med kobberionophor-induceret celledød, herunder FDX 1. Undersøgelser bekræftede, at FDX 1 og proteinlipoylering var nøglefaktorer af kobberionophor-induceret celledød. Overskuddet af kobber fremmer tabet af FDEX 1 af lipoylerede proteiner, hvilket fører til fuldstændigt tab af proteinlipoyleringsfunktion og akkumulering af intracellulært pyruvat, A-cuproglutarat og forbruget af succinat, hvilket indikerer, at tabet af

Samlet set opdagede holdet en ny type celledødsmetode og kaldte den kobberdød (Cuproptosis) for at skelne den fra eksisterende celledødsmetoder. Hovedprocessen med kobberdød afhænger af akkumuleringen af ​​intracellulære kobberioner, som direkte binder de lipoylerede komponenter i tricarboxylsyrecyklussen (TCA), hvilket fører til aggregering og deregulering af disse proteiner, hvilket blokerer tricarboxylsyrecyklussen (TCA), udløser proteotoksisk stress og inducerer celledød. Holdet afslørede endvidere, at FDX 1 er en nøgleregulator for kobberdød og en opstrømsregulator for proteinacylering.

Overfloden af ​​FDX 1 og lipoylerede proteiner er stærkt forbundet med en række humane tumorer. Cellelinjer med høje niveauer af lipoylerede proteiner blev bekræftet at være mere følsomme over for kobberdød. Disse resultater tyder på, at kobberionofor kan være et potentielt terapeutisk middel til kræftceller med sådanne metaboliske egenskaber.